發(fā)布日期：2017-11-30
該研究通過藥物篩選發(fā)現(xiàn)，臨床上使用的抗心力衰竭藥物Digitoxin對肺鱗癌細(xì)胞具有很好的殺傷作用，進(jìn)一步機(jī)制研究表明，Digitoxin是通過激活Hippo通路下游效應(yīng)分子YAP來發(fā)揮其抗腫瘤作用。與其在肺腺癌中的功能相反，YAP在肺鱗癌中扮演抑癌基因的角色，其激活會下調(diào)ROS清除基因，從而導(dǎo)致ROS的過度累積，最終抑制肺鱗癌的惡性進(jìn)展。
肺鱗癌約占肺癌的25%。相比較于靶向治療在肺腺癌中的廣泛運(yùn)用，肺鱗癌目前的靶向治療仍處于起步階段。季紅斌研究組通過小分子化合物的篩選，發(fā)現(xiàn)臨床上使用的抗心力衰竭藥物digitoxin對肺鱗癌的細(xì)胞生長具有較強(qiáng)的抑制作用。在尋找digitoxin作用靶點(diǎn)的過程中，意外發(fā)現(xiàn)Hippo通路下游效應(yīng)分子YAP是其發(fā)揮作用的主要分子。Digitoxin能促進(jìn)YAP的核定位，從而激活YAP下游靶基因的轉(zhuǎn)錄。有別于YAP經(jīng)典的促癌功能，大部分臨床肺鱗癌樣本呈現(xiàn)YAP的低表達(dá)，而激活YAP可顯著地抑制肺鱗癌細(xì)胞的增殖，提示YAP在肺鱗癌中扮演著抑癌基因的角色。進(jìn)一步的機(jī)制研究表明，YAP的激活會下調(diào)肺鱗癌譜系存活基因DNp63的表達(dá)，進(jìn)而下調(diào)一系列清除ROS的基因包括GPX2，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)ROS水平的過度積累。
近年來，季紅斌研究組就Hippo通路在肺癌惡性進(jìn)展中的作用及機(jī)理開展了深入細(xì)致的研究：闡明Hippo通路效應(yīng)分子YAP在LKB1缺失的肺腺癌惡性進(jìn)展和肺腺鱗癌轉(zhuǎn)分化中的作用及機(jī)制；發(fā)現(xiàn)Hippo通路的新成員VGLL4，揭示了其調(diào)控Hippo通路的方式及其在肺癌發(fā)生發(fā)展中的功能。該項(xiàng)研究工作揭示YAP在肺鱗癌中作為抑癌基因的功能和機(jī)制，并提出利用臨床藥物digitoxin激活YAP或是治療肺鱗癌的潛在策略。
研究工作得到了中科院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技項(xiàng)目、國家自然科學(xué)基金委、上海市科學(xué)技術(shù)委員會、上海生命科學(xué)研究院、中國博士后面上項(xiàng)目與臺灣青年訪問學(xué)者計(jì)劃的資助。
來源：上海生命科學(xué)研究院
